طراحی کامپیوتری مهارکننده های جدید انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (cox-2) با استفاده از شبیه سازی های داکینگ و دینامیک مولکولی

در حال حاضر مهارکننده های انتخابی cox-2 توجه زیادی را در طراحی داروهای ضدالتهاب غیر استروئیدی (nsaids) به خود جلب کرده اند زیرا آن ها عاری از اثرات جانبی معمول nsaidsهای کلاسیک اند. تحقیق پیش رو بر طراحی مهارکننده های جدید انتخابی cox-2 متمرکز است. ابتدا مدل های سه بعدی آنزیم های cox با مدل سازی هم سانی ساخته شدند. به منظور ساختن مدل های هم-سانی coxs، توالی های آمینواسیدی coxs از وب سایت ncbi گرفته شدند. این توالی ها به سرور سوئیس مدل ارسال شدند. نهایتا، ساختارهای کریستالی 1q4g و 3nt1 به عنوان قالب در نظر گرفته شدند. این قالب ها 85/93 و 2/88 درصد مشابهت توالی به ترتیب با cox-1 و cox-2 نشان دادند. سپس ساختارهای مدل سازی شده تحت شبیه سازی دینامیک مولکولی به وسیله ی گرومکس 4.5.5 قرار گرفتند تا ساختارهای تعادلی آن ها در شرایط فیزیولوژیکی حاصل شود. ترکیبات رهبر مناسب، به وسیله ی داکینگ 35 مهارکننده ی گزینشی انتخاب گردیدند. این ساختارها با گوس ویو رسم شدند و با گوسین 3 بهینه شدند. از روش hf و تابع پایه 3-21g به منظور بهینه کردن استفاده شد. بر طبق ساختارهای رهبر، ترکیباتی با اسکلت های جدید شامل هسته های تری آزول، پیرازول و ایمیدازول طراحی شدند. شبیه سازی داکینگ برای تمام ترکیبات طراحی شده در مقابل آنزیم ها انجام شد. ارزیابی ترکیبات طراحی شده با توجه به کارایی لیگاند، اندیس گزینش پذیری و خصوصیات i5، i15، i24، p18 ،admet،وp22 را به عنوان کاندیدهای دارویی جدید متمایز کرد.